衰老是身體素質、智力水平與生殖能力全面地、逐漸地下降，同時伴随多種疾病的發生以及死亡率的增加，但是目前對于遺傳、性别以及環境在衰老以及性别決定中的相互作用的綜合理解還很有限。但衰老并不是單一維度的變化，常用衰老特征的測量依賴于壽命、生活史、與年齡有關的疾病發作和生理标記等等。爲了識别與衰老有關的基因和途徑，在人群水平上對長壽的遺傳和非遺傳決定因素進行表征，瑞士洛桑理工學院 Johan Auwerx研究組與美國田納西大學Robert W. Williams研究組合作在Science發文題爲Sex- and age-dependent genetics of longevity in a heterogeneous mouse population，通過大規模對小鼠長壽基因的篩查，發現了性别特異性、年齡特異性的長壽基因位點，爲未來關于衰老、相關疾病和長壽的研究提供了重要資源。

衰老是一種受多種環境和遺傳因素影響的分子、細胞和器官内穩态的時間依賴性功能衰退【1】。

除了代謝下降，其他特征如失去蛋白質平衡、基因組不穩定性增加、表觀遺傳标記的變化和端粒長度的改變也被認爲是促進衰老的因素。在該工作中，作者們使用了一種無偏見的遺傳和分子跨物種方法來尋找衰老的驅動因素。作者們的實驗是從幹預試驗計劃ITP（Interventions Testing Program）的雄性和雌性未處理對照小鼠以及多年四向雜交中調節壽命變化的基因座定位開始的。

ITP中心從2004年開始測試飲食和藥物幹預對壽命的影響【2】。

作者們系統地收集了幾乎所有小鼠的尾部活檢，從而實現基因分型和随後的遺傳分析（圖1）。作者們生成了3276隻小鼠的基因型數據，其中包括2356隻對照組小鼠和920隻藥物治療小鼠。

圖1 工作流程

作者們發現雌性小鼠的壽命中位數高于雄性。在生存曲線上，300-800天之間，雄性小鼠早期死亡率較高，而在800-1000天則是雌性的死亡率較高。而在超過1000天後，雌性與雄性的小鼠死亡率則相似，這說明在較爲晚期的時候死亡危險率是相似的。這些結果表明壽命的遺傳基因位點可能具有年齡特異性以及性别特異性。

因此，作者們進行了四種定量形狀基因位點的分析，分别針對不同性别、不同年齡階段進行分析。作者們發現幼崽的數量、早期營養獲得等條件都對長壽的有一定的幫助。另外通過對肝髒基因表達的年齡和基因型依賴性變化，作者們獲得了優先排序的候選遺傳位點。

通過聯合分析雌性和雄性小鼠，作者們發現在第12号染色體上具有一個先前曾經報道過的基因位點【3】。而在對性别進行分别分析對時候，作者們發現雌性和雄性具有不同的長壽基因決定因素。在雌性中，第3号染色體上的一個位點是長壽相關的基因位點，而在雄性中隻有排除了早期死亡的樣本該位點才能夠被檢測到。這表明一些基因變異隻在特定年齡後對壽命有影響。

爲了優先考慮長壽位點下的基因，作者們分析了成年和老年小鼠的肝髒基因表達，以尋找性别、年齡和基因驅動的表達差異。雌鼠肝髒中幹擾素相關基因表達量較高，而老齡鼠肝髒中免疫相關基因表達量過高。進一步地，作者們評估了基因表達的遺傳調控，其中大多數在性别和年齡之間保持保守。随後作者們将這些結果與來自不同模式生物和人類的多個來源的數據庫結合起來，建立了一個關于進化上保守的長壽基因優先排序的交互式資源（https://www.systems-genetics.org/itp-longevity）。

長壽相關的課題消耗的時間極長，所以作者們決定在生活史較短的線蟲中對得分較高的長壽基因進行了驗證，并确定了Hipk1、Ddost、Hspg2、Fgd6和Pdk1爲長壽候選相關基因。其中Hipk1、Ddost、Hspg2、Fgd6這幾個基因在敲除後會導緻線蟲壽命變短，而Pdk1在敲除後則會導緻壽命變長（圖2）。

圖2 線蟲中保守的長壽位點

總的來說，該研究爲長壽的決定因素提供了見解，并且發現長壽相關的基因與性别相關，也與不同的年齡階段相關。這些數據信息的收集構成了未來關于衰老的與長壽的研究和治療的巨大資源數據庫。

同期刊發了觀點文章對其進行評述，題爲The genetics of a long life，健康衰老是近年來一直備受關注的話題。文章高度評價了該文章在大規模不同類型小鼠以及與人類基因組的對照中揭開了調節壽命的基因座，相較于以前關于小鼠、果蠅、線蟲等得到超過2000個可能的長壽基因位點，大大提高了研究的可行度以及細分條件，爲進一步的研究提供了寶貴的資源。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1126/science.abo3191