端粒是染色體兩端的“帽子”，好比鞋帶尾部的塑料頭，保護染色體不被降解和散開。随着年齡的增長，細胞分裂次數增加，端粒逐漸消耗，長度縮短。當端粒短到無法再保護染色體免受損壞的程度時，基因組變得不穩定，細胞啓動靜默或死亡程序。這個程序可殺死端粒不穩定和癌症相關染色體畸變的細胞，這類細胞往往會逃避端粒控制的增殖限制，實現“永生”（癌變）。端粒會在“力竭”前，與細胞的“發電廠”（線粒體）進行“交流”，通過“核爆”（炎症反應），啓動“自毀”程序，殺死可能癌變的細胞。

端粒：以我的長短，護細胞的歲月靜好

端粒位于真核細胞染色體的末端，與端粒結合蛋白一起構成特殊的“帽狀”結構，保持染色體的完整性和控制細胞分裂周期。其實質爲一小段DNA-蛋白質的複合體。根據DNA複制的機制及特點，每次染色體複制後，延伸鏈上的DNA末端必有一小段無法被複制。所以，細胞每分裂一次，端粒縮短30 bp-200 bp，當其縮短到2 kb-4 kb（危機長度）的特定臨界值時，細胞将會進入靜默期或者啓動凋亡機制。因此，端粒長度與細胞老化有明顯的關系。

但是，人體的部分細胞，例如精原母細胞、腫瘤細胞等，含有端粒酶，能在DNA末端接上新的端粒片段，使端粒維持在一個穩定的長度，且不會随着分裂次數增加而縮短，從而實現細胞的快速增殖及永生化。相對于正常體細胞，腫瘤細胞的端粒一般較短。盡管在85%-90%的腫瘤中都能夠檢測到端粒酶的活性，但端粒酶并不是導緻細胞癌變的直接原因，而是在腫瘤生長和增殖過程中具有決定性的作用。因此，端粒酶的激活發生在癌變之後（當第一個腫瘤細胞已經産生），端粒酶使得腫瘤細胞變得不朽，并能夠無限分裂增殖[2]。

圖1 端粒和癌症的關系簡圖（制圖：生物探索編輯團隊）

2009年諾貝爾生理學或醫學獎授予在端粒和端粒酶研究領域有突出貢獻的Elizabeth Helen Blackburn等3位科學家，以表彰他們發現了端粒和端粒酶保護染色體的機制。從此，端粒與端粒酶的研究在腫瘤領域受到越來越多的關注，尤其是阻斷端粒延長機制以及端粒酶抑制劑等可能成爲潛在的抗腫瘤治療新靶點[3]。

端粒是如何預防癌症形成的？

端粒長度的縮短，使得細胞的基因不穩定性增加，因此容易發生基因突變等異常情況，使得腫瘤發生風險增加。一旦産生腫瘤細胞，腫瘤細胞因端粒酶的作用，使端粒“異常”的穩定在一定長度，實現永生。要維持機體的平衡，端粒需要在自然縮短和維穩之間找到一個平衡點，防止癌症的形成。那麽，端粒是如何把控這個平衡點的？

2019年，美國加利福尼亞州索爾克生物研究所Jan Karlseder研究團隊發現端粒處于危機長度的細胞會通過自噬過程被清除，在該過程中，身體會自行清除受損細胞。這種有益的自然過程去除了端粒非常短和基因組不穩定的細胞，是防止癌症形成的強大屏障[4]。但是，在端粒極短的危機期間，自噬依賴性細胞死亡程序是如何被激活的仍不得而知。

2023年，研究端粒生物學以及端粒如何預防癌症形成的Jan Karlseder團隊聯手研究線粒體在人類疾病、衰老和免疫系統中作用的Gerald Shadel團隊共同對上述問題進行了探索。

他們通過使用人類皮膚成纖維細胞進行基因篩選，發現了相互依賴的免疫感應和炎症信号通路（類似于免疫系統對抗病毒的通路），這種通路對于危機期間的細胞死亡至關重要。具體來說，他們發現來自短端粒的RNA分子以一種獨特的方式激活了線粒體外表面名爲ZBP1和MAVS的免疫傳感器。

圖2 研究成果（圖源：[5]）

當端粒變得非常短時，它們會與細胞的“發電廠”——線粒體進行通信。這種交流會觸發一組複雜的信号通路，并引發炎症反應，從而破壞可能癌變的細胞。這些發現證明了端粒、線粒體和炎症之間的重要聯系，并強調了細胞如何繞過危機長度，在通路功能不正常時發生癌變。可能會帶來預防和治療癌症的新方法，以及設計更好的幹預措施來抵消衰老的有害後果。

Shadel表示：“端粒、線粒體和炎症是衰老的三個标志，它們最常被單獨研究。我們的研究結果揭示了一種端粒介導的腫瘤抑制機制，表明受壓的端粒會向線粒體發送RNA信息以引起炎症。這凸顯了研究這些标志之間的相互作用以充分了解衰老并可能進行幹預以延長人類健康壽命的必要性。”

Jan Karlseder團隊的高級研究員 Joe Nassour表示：“癌症的形成不是一個簡單的過程，而是一個多步驟的過程，需要在整個細胞中進行許多改變和變化。更好地了解連接端粒和線粒體的複雜途徑可能會在未來促進新型癌症療法的發展。”

極短的端粒、線粒體和先天免疫之間具有協同作用，這種協同作用已經進化到可以防止人類發生與年齡相關的癌症。接下來，科學家們計劃進一步研究這些通路的分子基礎，并探索靶向這些通路預防或治療癌症的治療潛力。